La previsione degli effetti delle molecole bioattive

Nel romanzo “The Minority Reportdi P.K.Dick la prevenzione dei crimini era affidata ad una squadra di tre mutanti, i precog, veggenti in grado di prevedere il futuro, anche se non tutti lo prevedevano allo stesso modo. Nel mondo reale, sostituendo il crimine con la malattia, diventa invece sempre più realistico l’impiego dell’analisi predittiva come modello di ricerca per la caratterizzazione delle attività biologiche di molecole naturali e artificiali, rivolto alla creazione di nuovi farmaci e principi attivi dalle proprietà inedite.

Il coinvolgimento di diverse aree di competenza come la chimica, la biochimica, la biologia molecolare, l’immunologia e naturalmente la bioinformatica naturalmente richiede la stretta collaborazione di esperti in ciascun campo specifico e la crescita dell’interesse per le parole chiave “predictive analytics” è evidente, soprattutto in questi ultimi due – tre anni, e non solo in campo terapeutico, occupando sempre più spazio anche nelle pubblicazioni scientifiche con impact factor assolutamente rispettabili.

ResearchBlogging.orgIn linea generale, esaminando la letteratura disponibile sull’argomento, è possibile accorgersi che molti prodotti naturali, come gli estratti o gli oli essenziali, spesso rivelano nuove e interessanti proprietà terapeutiche, esprimendo ad esempio attività antitumorali, antivirali, antiinfiammatorie e altro ancora.
Molti gruppi di ricercatori iniziano dall’identificazione degli estratti di piante e oli essenziali che mostrano effetti di rilievo in termini biomedici. Ad esempio vi sono diversi estratti da piante attivi contro il virus dell’herpes simplex, in qualche caso emersi da ricerche condotte su rimedi della medicina etnica e tradizionale. Altre esperienze su principi attivi estratti dimostrano promettenti effetti nello sviluppo di farmaci contro malattie genetiche.

doi:10.1093/ecam/nep096

Il diagramma di flusso riportato a lato applica numerose azioni successive che contribuiscono alla caratterizzazione delle attività biologiche dei prodotti naturali estratti dalle piante. La numerazione rappresenta la sequenza con cui il flusso si evolve concludendosi con l’identificazione di una molecola bioattiva isolata dall’estratto iniziale, attraversando uno più passaggi intermedi e avvalendosi di database e librerie di composti chimici meglio noti, impiegando tecniche di data mining e terminando con la validazione biologica della bioattività del composto in esame.

Phyllanthus emblica. Credit: Wikimedia Commons

Un esempio collaudato è rappresentato dalla Phyllanthus emblica, o uva spina indiana, una pianta originaria delle regioni bagnate dal Gange, i cui frutti contengono notevoli percentuali di acido ascorbico (alcune stime indicano  445 mg di vitamina C per 100 grammi di frutto), ma anche un ricco cocktail a base di tannini, polifenoli, flavonoidi, acido gallico ed ellagico. Esistono evidenze di efficacia di alcune molecole estratte da questa pianta nel trattamento del processo infiammatorio correlato alla fibrosi cistica, come anche dell’effetto apoptosi (il processo di morte cellulare programmata che si contrappone alla necrosi) indotto verso gli osteoclasti, per un possibile trattamento contro l’osteoporosi e l’artrite reumatoide.

Dopo la dimostrazione di una rilevante attività biologica, possono seguire due approcci complementari per l’identificazione dei potenziali composti su cui concentrarsi. In primo luogo interviene l’analisi chimica con metodi di separazione e riconoscimento tramite gascromatografia e/o cromatografia liquida ad alta prestazione abbinate a spettrometria di massa (GC-MS e HPLC-MS). In parallelo è necessaria un’attività di data mining che si concentra sulla ricerca delle informazioni disponibili che riguardano le sostanze in esame. Un esempio di questa parte del flusso è rappresentato dall’identificazione del pirogallolo come molecola bioattiva contenuta nell’estratto di P. emblica responsabile dell’inibizione dell’espressione del gene che codifica l’interleuchina-8, uno dei principali attori della risposta immunitaria.

Struttura di una rete neurale artificiale. Credit: Wikimedia Commons

L’identificazione di potenziali molecole bioattive è avvalorata da almeno due importanti motivi, ovvero lo sviluppo di test biologici avanzati e il monitoraggio di insiemi di molecole con strutture correlate.  Nel caso in cui sia disponibile l’identificazione di un obiettivo molecolare, possono essere intrapresi nuovi approcci per la caratterizzazione sia del meccanismo di azione che delle modalità di legame applicati alle nuove molecole bioattive. I risultati finora ottenuti sostengono il concetto che questi tipi di approcci e le loro performance siano predittivi per le attività biochimiche ipotizzate. In supporto a questa procedura, completano l’iter le più recenti applicazioni basate su modellistica e algoritmi statistici avanzati, il virtual screening e i network neurali.

Sempre nella chimica farmaceutica l’applicazione dell’analisi predittiva è rivolta anche alla previsione degli effetti sull’ambiente e in particolare alle ripercussioni sulle acque reflue e sui depuratori che le accolgono da parte dei principi attivi o metaboliti che ne derivano, i quali potrebbero alterare i delicati equilibri dei cicli di trattamento delle acque. Talvolta alcuni substrati possono anche regredire al principio attivo originale durante il trattamento, e l’aumento della concentrazione (ad es. di antibiotici) potrebbe ripercuotersi sull’efficienza della depurazione biologica.

La preoccupazione su questo aspetto è in aumento, soprattutto nel caso di acque trattate destinate al consumo umano, nelle quali è sempre più frequente la presenza di cocktail di farmaci a basse concentrazioni (dell’ordine dei nanogrammi per litro), i cui effetti a lungo termine sono ancora ignoti. In un recente studio pubblicato su Water Air and Soil Pollution, si propone un nuovo strumento per la determinazione della probabilità che possiede un farmaco di diffondersi nell’ambiente e a quale concentrazione, adempiendo in tal modo alle prescrizioni dell’EMEA, ossia l’obbligo di valutare il rischio ambientale per i nuovi farmaci che vengono messi in commercio.

Il nuovo modello, sviluppato da  Marc Ribera e colleghi, utilizza alcune caratteristiche chimico-fisiche note di prodotti farmaceutici e il tasso di crescita nel loro uso in Spagna tra il 1999 e il 2006 per determinare come si comporteranno nell’ambiente. I farmaci analizzati sono quelli più comunemente consumati in Spagna (più di 1 mg di principio attivo per persona e per anno), fra i quali ibuprofene, diazepam, naproxene, omeprazolo e paracetamolo. Per la validazione del modello, il team di ricercatori ha confrontato i risultati previsti con i valori effettivamente rilevati nelle acque di fiumi e laghi, riscontrando un buon grado di corrispondenza.

Ulteriori studi si rendono tuttavia necessari, con la collaborazione di ricercatori che apportino le competenze specialistiche che devono integrarsi, come la chimica analitica, la sintesi chimica, la biologia molecolare e cellulare, amalgamando discipline avanzate essenziali come proteomica, trascrittomica, bioinformatica e molte altre ancora.

Dovrebbe esserci lavoro per molti allora …

Fonti:

Gambari, R. (2011). Predictive Analyses of Biological Effects of Natural Products: From Plant Extracts to Biomolecular Laboratory and Computer Modeling Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2011, 1-4 DOI: 10.1093/ecam/nep096

Domènech, X., Ribera, M., & Peral, J. (2010). Assessment of Pharmaceuticals Fate in a Model Environment Water, Air, & Soil Pollution, 218 (1-4), 413-422 DOI: 10.1007/s11270-010-0655-y

3 thoughts on “La previsione degli effetti delle molecole bioattive

  1. Molto bene! Bravissimo per questo articolo che solleva un problema di Metodo di ricerca nel settore dei Princìpi Attivi dal Regno Vegetale! Sulla attuale scomparsa di numerose specie vegetali che potrebbero contenere importanti Princìpi Attivi per la salvezza dell’Umanità potete anche guardare le mie semplici diapositive presentate al Congresso Labiofam di Cuba del 2010 : ( http://www.uniludes.ch/it/notizia/congresso-internazionale-labiofam-%E2%80%93-2010 )
    Per caso ho scoperto il Vostro articolo che riguarda uno dei settori scientifici di cui mi sono occupato per anni all’Università. Ho visto che hai citato per questo argomento discipline come: …”la chimica analitica, la sintesi chimica, la biologia molecolare e cellulare, amalgamando discipline avanzate essenziali come proteomica, trascrittomica, bioinformatica e molte altre ancora” .
    Mi permetto di aggiungere a queste da te citate, la categoria dei Farmacologi ( Medici, Farmacisti, Biologi e Chimici e tecnologi farmaceutici) ai fini della Ricerca scientifica in questo Settore. E’ bene infatti che si segnali l’importanza delle Metodiche Farmacologiche per l’identificazione di Princìpi Attivi da piante od animali ( il famoso Regno Eucariotico collaborante …ancora tutto da scoprire). A tal proposito per dovere di Scuola e di importanza della Ricerca Italiana nel settore, ricordo i Maestri della Scuola di Farmacologia italiana dell’ Università di Roma “La Sapienza” fondata dal Prof. Pietro Di Mattei ( fondatore anche della S.I.F., la Società Italiana di Farmacologia) e dei suoi numerosi Allievi e collaboratori tra cui Vittorio Erspamer ( più volte candidato al Nobel), Franco Dordoni, Eugenio Paroli, Luciano Angelucci, che hanno dato onore alla ricerca Farmacologica e Fisiologica Italiana degli ultimi 50 anni con scoperte scientifiche e brevetti fondamentali che corrono il rischio di essere trascurate e non sviluppate economicamente dall’ITALIA, ai fini Terapeutici ed industriali.
    Brevetti e scoperte che potrebbero contribuire all’ECONOMIA DEL PAESE ed all’ IMPIEGO QUALIFICATO DI GIOVANI INTELLIGENZE ITALIANE se sostenute…da tutte le forze politiche senza distinzione di “colore” !
    In Italia le scoperte scientifiche sono sempre state ed ancora lo sono …”curiosamente” trascurate da politici, economisti ed industriali…. Per rimanere nel mio settore… ricordo la Scoperta della Penicillina da parte del Medico igienista molisano Vincenzo Tiberio ( circa 40 anni prima di Fleming) e delle Cefalosporine P-N-e C , del Professore d’Igiene di Cagliari, Vincenzo Brotzu !
    Bella figura di organizzazione ci facciamo all’Estero! Ecco perchè poi ci fanno entrare nella famosa barzelletta internazionale dell’Inferno e del Paradiso !!!
    Ho proprio adesso lasciato un altro commento in questo tuo intelligente e bellissimo sito divulgativo, a proposito della presentazione di uno spettrofotometro … “alla portata di tutti” …utilizzando anche un comune cellulare .. L’ho trovato un’.importante segnalazione utile per far comprendere ai giovani la bellezza della ricerca scientifica.
    Meriti un premio se sei in grado di costruirlo e dimostrane l’efficienza davanti a dei giovani …Fammi sapere !!!
    Ancora COMPLIMENTI , ..BUON LAVORO .ED AUGURI PER TE E per la Nostra Bella ed Intelligente ITALIA !

    • Gentile Professore,
      sono davvero lusingato dal suo lungo e bel commento e apprezzo molto le sue osservazioni al punto che non posso far altro che condividerle in pieno, anche se in modo tardivo. Grazie ancora per i complimenti e per gli auguri, ne ho davvero bisogno.

  2. Pingback: Le tre R del farmacologo etico | Il chimico impertinente

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